此前備受關(guān)注的藥師質(zhì)疑“神藥”匹多莫德有了新的進(jìn)展。

知名藥師冀連梅認為目前缺乏高質(zhì)量可靠臨床研究證實(shí)該藥的有效性和安全性，存在濫用的情況。昨日國家食藥總局發(fā)布公告，為進(jìn)一步保障公眾用藥安全，國家食品藥品監督管理總局決定對匹多莫德制劑說(shuō)明書(shū)進(jìn)行修訂，縮小了適應癥范圍，并明確指出3歲以下兒童禁用。

總局公告顯示：為進(jìn)一步保障公眾用藥安全，決定對匹多莫德制劑(包括匹多莫德片、匹多莫德散、匹多莫德分散片、匹多莫德口服溶液、匹多莫德口服液、匹多莫德膠囊、匹多莫德顆粒)說(shuō)明書(shū)進(jìn)行修訂。

在公布的“匹多莫德制劑說(shuō)明書(shū)模板”中，總局將其適應癥定位：用于慢性或反復發(fā)作的呼吸道感染和尿路感染的輔助治療。其中，“輔助治療”的字眼頗為醒目。并在“禁忌”中增加：3歲以下兒童禁用。同時(shí)，用法用量規定：3歲及以上兒童及青少年：每次0.4g，每日兩次，不超過(guò)60天。

結合全國第六次人口普查數據分析，0-3歲兒童數量為6000萬(wàn)左右。

很多人高呼這是自媒體的又一次勝利，撬動(dòng)了政府修改說(shuō)明書(shū)，今天不說(shuō)端端醬曾多次有過(guò)這樣的因報道推動(dòng)說(shuō)明書(shū)更改的經(jīng)歷，咱們來(lái)說(shuō)說(shuō)為什么我們的神藥一掀一個(gè)準。

一、匹多莫德的原罪在哪

這要從我國藥監體制和舊的藥品審評審批制度說(shuō)起。

匹多莫德最早是1993年在意大利上市并應用于臨床，之后于1998年進(jìn)入我國。

1998年是一個(gè)有著(zhù)重要意義的年份。當年政界發(fā)生了若干不同尋常的改變，這些看似細枝末節的小事，確是未來(lái)掀起波瀾的伏筆，其間關(guān)系因果，恰為歷史的重點(diǎn)，最值得回味。

這一年，原本歸屬于衛生部下的藥政局合并成國家藥品監督管理局(SDA)，直屬?lài)鴦?wù)院管轄(獨立于衛生部之外)，任命原國家醫藥管理局局長(cháng)鄭筱萸為SDA新機構局長(cháng)即新中國成立后的第4任局長(cháng)。

這是中國政府第一次建立獨立于藥品生產(chǎn)管理體系的藥品監督機構，意味著(zhù)中國藥品安全監管進(jìn)入了政府專(zhuān)門(mén)部門(mén)監管模式。建立這一模式的原因是，當時(shí)藥品市場(chǎng)混亂讓人民和政府無(wú)法忍受，特此中央進(jìn)行機構改革。因此，大量待批準藥品從衛生部轉入新的藥監局，匹多莫德則是其中之一。

據藥監審批系統人士透露給端端醬，匹多莫德當時(shí)已經(jīng)拿到了藥政局的批準文號，因此到了藥監局后，便只是隨便走個(gè)流程就取得新藥證書(shū)從而上市。又因處在交接混亂中，匹多莫德的說(shuō)明書(shū)比意大利原產(chǎn)地的放寬適用兒童的年齡也無(wú)人發(fā)現，這是如何影響到現在市場(chǎng)上流通的匹多莫德仿制藥后面會(huì )說(shuō)。

二、藥品審評大丨躍丨進(jìn)

2000 年，我國藥監體系開(kāi)始實(shí)行省級以下垂直管理，各級地方成立職能集中統一的藥監機構。次年(2001)，國內仿制藥開(kāi)始申報上市。

彼時(shí)，仿制藥審批極其寬松，說(shuō)明書(shū)等內容要求也都是按照原研照搬。按照系統內人士的話(huà)說(shuō)，國外批了什么，我們就批。當時(shí)，藥品審批的人員技術(shù)水平十分欠缺，對匹多莫德這種看起來(lái)沒(méi)什么風(fēng)險的藥幾乎是不眨眼就批了。

2003年，SDA升格為國家食品藥品監督管理局(SFDA)，增加了食品監管的內容。

按照初衷，藥監局獨立是為了更好的管理和審批，但當時(shí)從衛生剝離藥監系統另一個(gè)目的是鼓勵產(chǎn)業(yè)發(fā)展，解決市場(chǎng)用藥不足的問(wèn)題。于是，藥品審評部門(mén)“快”字當頭，在幾年的時(shí)間里，批出了十萬(wàn)余個(gè)批號?，F在看來(lái)是不折不扣的“大丨躍丨進(jìn)”。

一位審評員回憶，不追求療效、只管安全性曾是全行業(yè)“潛規則”，甚至整個(gè)社會(huì )都在容忍這種現象。一次在審評某兒童藥的專(zhuān)家會(huì )上，一位大牌專(zhuān)家催促，“這有什么不能批的?用過(guò)那么多，從來(lái)沒(méi)出過(guò)事。”

審批亂象下造成的現實(shí)是：以批代管，只批不管，該批不批，該管不管，批管脫節;一些沒(méi)有審批但亟須納入管理的無(wú)人過(guò)問(wèn)，因為“誰(shuí)審批誰(shuí)監管”，不管有了充足理由;一些審批了的也無(wú)人過(guò)問(wèn)，因為已經(jīng)以審批實(shí)施了監管……

一位國家新藥審評專(zhuān)家告訴端端醬，當時(shí)的仿制藥一致性評價(jià)，根本不用看數據，只要做了就沒(méi)有不合格、不“等效”的。“那時(shí)一年能批一萬(wàn)多種新藥，基本上遞交上去就能批。很多都是紙上文件，可以做出來(lái)的。”

2005年左右，有公司幫藥企做一個(gè)注冊文件，服務(wù)價(jià)格在10萬(wàn)元以?xún)?，通?萬(wàn)元就搞定了。查的嚴了之后，也會(huì )上有政策、下有對策。

在1998~2006年期間，藥監局的行政管理遠大于科學(xué)監管，鄭筱萸時(shí)代的“激進(jìn)”方案，不僅未使中國醫藥產(chǎn)業(yè)的研發(fā)能力有根本改善，臨床試驗也都是“走過(guò)場(chǎng)”。我們以為都經(jīng)過(guò)完善臨床研究和試驗的藥物實(shí)際上在醫院中經(jīng)歷了多種作假方式：包括受試者造假、病例數更改、流程簡(jiǎn)化等。

上述專(zhuān)家在參與新藥評審時(shí)曾發(fā)現過(guò)三種情況：一是統計上會(huì )出現“同一張床同一天收住十個(gè)病人”;二是不同病人(受試者)使用同一張化驗單。三是在毒性研究中，明明是不同研究，卻采用同一批試驗動(dòng)物的病理圖片，即試驗沒(méi)有做，就出安全性評價(jià)報告了。

作為免疫調節劑(又是一個(gè)神奇的萬(wàn)能名詞)，匹多莫德的說(shuō)明書(shū)顯示，該藥適用于機體免疫功能低下患者的上下呼吸道反復感染(咽炎、氣管炎、支氣管炎等);耳鼻喉科反復感染(鼻炎、扁桃體炎、鼻竇炎、中耳炎);泌尿系統感染;婦科感染;并可用于預防急性感染，縮短病程，減少疾病的嚴重程度;可作為急性感染期的輔助用藥。幾乎就是“萬(wàn)金油”，可批這樣的藥風(fēng)險最低，批了也不會(huì )出事。

這也是為什么現在市場(chǎng)上存在如此多一抓一大把的“安全無(wú)效的藥”。有人調侃，現在看看市場(chǎng)上銷(xiāo)量前十的藥，哪一個(gè)當時(shí)的審批沒(méi)問(wèn)題?

三、急轉直下的大塞車(chē)

藥品審批的大丨躍丨進(jìn)，在首任國家藥監局局長(cháng)鄭筱萸被查處的2006年戛然而止。此后鄭以受賄649萬(wàn)元以及玩忽職守兩罪并罰，被處死刑。就在鄭筱萸被執行死刑的同一天，官方頒布新版《藥品注冊管理辦法》，藥品審批進(jìn)入“慢車(chē)道”。

2008 年，是中國食品藥品監管體制改革的又一關(guān)鍵年份，SFDA重歸衛生部管理，同時(shí)取消省級以下垂直管理，改由地方分級管理，業(yè)務(wù)接受上級主管部門(mén)和同級衛生部門(mén)的監督指導。但藥品審批進(jìn)入了前所未有的滯緩期。

當一個(gè)機構的首任局長(cháng)被槍斃后，所有在這一領(lǐng)域的監管者都戰戰兢兢如履薄冰，每個(gè)人都對自己身處的位置充滿(mǎn)著(zhù)疑惑和恐懼，又無(wú)不因前車(chē)之鑒而充滿(mǎn)著(zhù)過(guò)度謹慎的情緒。他們循規蹈矩、沒(méi)有人愿意重蹈覆轍，更沒(méi)有人敢積極創(chuàng )新。

這不僅讓審評滯緩，還使得新的質(zhì)量標準之下研發(fā)的藥品不能及時(shí)上市。市場(chǎng)上流通的藥品，多數還是2006年之前“大丨躍丨進(jìn)”時(shí)代批的藥。

于是，自2006到2015年間，“藥品審批滯后”的批評聲不絕于耳。據業(yè)內人士統計，2007年到2009年基本沒(méi)有新藥批出;2009年到2013年，化學(xué)藥品(包括新藥和仿制藥)的批復數量均呈直線(xiàn)下降趨勢，五年一共批復國產(chǎn)藥品文號2663個(gè)，僅占到當時(shí)市場(chǎng)上文號總量的不到2%。

但進(jìn)入慢車(chē)道并不代表審批技術(shù)和能力的提高。藥品質(zhì)量問(wèn)題和監管能力不足依然存在。當一個(gè)人口眾多的國家，個(gè)人不愿意出頭創(chuàng )新，而法律又缺乏創(chuàng )造性，則其社會(huì )發(fā)展的程度和管理水平，必然受到限制。

為什么很多人說(shuō)不能吃國產(chǎn)仿制藥?這是很多外國友人都會(huì )問(wèn)我的一個(gè)問(wèn)題。

作為與原研藥有相同活性成分、劑型、給藥方式和治療作用的替代藥品，仿制藥在全世界廣泛使用。一般來(lái)說(shuō)，仿制藥只有原研藥價(jià)格的10%~15%。其初衷正是，讓更多的人用低廉的價(jià)格享受到同等的藥品。

在美國，仿制藥要在“有效成分、劑量、安全性、效力、作用(包括副作用)以及針對的疾病上和原研藥都完全相同”，在做對比的參照藥一定是原研藥。但在中國，定義變了。

2015年之前，未在中國生產(chǎn)上市的藥品即為新藥;生產(chǎn)已上市，并已收錄進(jìn)藥典標準的藥品為仿制藥。這意味著(zhù)，中國仿制藥的參照藥，很多都是國內其他廠(chǎng)家較早做的仿制藥，而非原研藥，以至于“越仿越走樣”。很多人買(mǎi)到同樣化學(xué)名稱(chēng)的藥品，藥效卻大不一樣。

端端醬曾采訪(fǎng)過(guò)一位臨床試驗的負責人，當時(shí)公司將受試者服用的降糖藥國產(chǎn)二甲雙胍片換成了原研藥。沒(méi)想到，服用四周后，受試者的血糖竟然降到了無(wú)法入組的水平。在此之前，受試者一直在服用國產(chǎn)二甲雙胍，但血糖始終降不下來(lái)。

抗生素的差別也很大，國產(chǎn)仿制藥過(guò)敏反應多，且藥效不確切。A醫生給一名病人用國產(chǎn)的頭孢三嗪做皮試，結果發(fā)現病人有皮疹、寒戰等過(guò)敏反應，但改成進(jìn)口藥再試，就沒(méi)問(wèn)題了。“進(jìn)口抗生素幾乎沒(méi)有過(guò)敏現象，他們對我們的每一例不良反應都密切關(guān)注。”

北京協(xié)和醫院藥劑科主任梅丹曾測試過(guò)國內14家企業(yè)生產(chǎn)的鹽酸二甲雙胍片，有的產(chǎn)品20分鐘之內全部溶解，有的50分鐘后只溶解了不到30%。

作為全球第二大的醫藥消費市場(chǎng)，中國目前約18萬(wàn)個(gè)藥品批準文號中，化學(xué)藥有12萬(wàn)，而其中95%以上為仿制藥，如阿司匹林的批文高達688個(gè)，其中一部分可能“安全卻無(wú)效”。

“我們ICU和神經(jīng)科的大夫是不太敢用國產(chǎn)藥的，主要是為病人著(zhù)想。”一位匿名的北京三甲醫院醫生直言，他們曾用過(guò)一款成分為地高辛的強心藥，在病人一直穩定按時(shí)服藥的情況下，檢測血藥濃度卻時(shí)高時(shí)低，甚至時(shí)而心衰發(fā)作，時(shí)而有中毒癥狀。但換進(jìn)口藥之后便穩定下來(lái)。這和仿制藥每顆的藥量不穩定、混合不均有關(guān)，一些降糖藥也有類(lèi)似的情況。

2009年，在一次有兩百多個(gè)制藥企業(yè)參與的GMP審計培訓中，培訓者請真實(shí)做過(guò)驗證工作的企業(yè)代表舉手，結果寥寥無(wú)幾。還有一些企業(yè)從未對供應商現場(chǎng)審計，相信了假供應商資質(zhì)，以至于2006年發(fā)生“齊二藥重大藥害事件”。企業(yè)生產(chǎn)的“亮菌甲素注射液”里用大量工業(yè)原料二甘醇代替了藥用輔料丙二醇，并導致多名患者急性腎衰竭死亡。

一些藥企在輔料上做手腳，2014年，浙江一企業(yè)生產(chǎn)了9000萬(wàn)粒重金屬超標空心膠囊，全部通過(guò)藥企流入市場(chǎng)。

有學(xué)者批評，長(cháng)期迷戀審批的慣性和常態(tài)，出現監管怪象的同時(shí)，對內養成了管理惰性，不知管什么、如何管，有心無(wú)力、無(wú)從下手。主動(dòng)監管、發(fā)現問(wèn)題的能力不足，只能通過(guò)事故、媒體曝光等，開(kāi)展應景式監管。

四、美國也曾假劣藥橫行

說(shuō)到這，一定有很多人恨得牙癢癢，說(shuō)我們的政府和企業(yè)怎么能如何混亂和黑心。且慢。我讀過(guò)美國食品藥品監管局的歷史很多遍，從中看到很多相似的影子。

據記載，19世紀的美國是“假藥的黃金時(shí)代”，“假藥的盛行程度可謂登峰造極”。當時(shí)所謂的“專(zhuān)利藥品(Patent medicine)”或所謂“專(zhuān)有”(proprietary) ，并沒(méi)有專(zhuān)利，而是配方不公開(kāi)，醫生和使用者都不知道這些“藥品”的配方是什么，但是，商人為這些包裝申請專(zhuān)利，再加上據說(shuō)某地某人曾被這些藥品治愈過(guò)的宣傳廣告，靠包裝和廣告推銷(xiāo)假藥，這些偽劣藥品盛行的原因，除了商人的利潤追求，另一重要因素是商人，醫生以及藥劑師三者間的利益關(guān)系。正直的藥劑師對于“把商業(yè)利益放到第一位”也感到憂(yōu)心重重。

惡果接二連三。

1937年，美國發(fā)生了磺胺藥事件: 該藥物沒(méi)有經(jīng)過(guò)嚴格試驗就上市，并且公司大肆宣傳使患者認為該藥為靈丹妙藥，沒(méi)過(guò)多久，全美100多名患者因用此藥死亡，原因是該藥物的溶劑含有劇毒物質(zhì)。

針對藥品安全，美國國會(huì )于1938年通過(guò)了《聯(lián)邦食品、藥物與化妝品法》。該法律將化妝品和醫療器械納入監管范圍，要求制藥商對藥物加以充分標注并配以詳細的安全使用說(shuō)明，授權FDA對新藥進(jìn)行審查，只有制藥商能夠證明新藥是安全的，藥物才能上市。這一新規定是FDA第一個(gè)重要的立法里程碑，為美國藥品監管奠定了基礎。

到了1960年，“反應停事件”轟動(dòng)全球。

這是一個(gè)由德國一家公司推出的可以緩解妊娠反應的鎮靜劑，英文名為thalidomide。ChemieGruenenthal 公司便于1957年10月1日將反應停正式推向了市場(chǎng)。此后不久，反應停便成了“孕婦的理想選擇”(當時(shí)的廣告用語(yǔ))，在歐洲、亞洲、非洲、澳洲和南美洲被醫生大量處方給孕婦以治療妊娠嘔吐。

誰(shuí)想，在短短2-3年時(shí)間, 由于服用該藥而導致的畸形“海豹肢”嬰兒達上萬(wàn)名，保守估計也有8000人, 大部分在德國和其它歐洲國家。此外，反應停還導致幾千名嬰兒在出生前就因畸形而死亡，成為歷史上最大的最慘的藥害事件，也成為全世界藥品監管部門(mén)永遠的警示。

服用反應停的母親分娩出短手短腳的畸形兒，醫學(xué)界將這種畸形新生兒命名為 “海豹兒”。

五、神藥走下神壇的新時(shí)代

再說(shuō)回中國。2013年3月22日，原“國家食品藥品監督管理局”(SFDA)改名為“國家食品藥品監督管理總局”(CFDA)，整合了以前工商、農業(yè)、質(zhì)監等多部門(mén)的監管職能和人員，直屬?lài)鴦?wù)院管轄。

2015年1月畢井泉接任局長(cháng)之職，開(kāi)始了中國史上四個(gè)最嚴的食品和藥品的監管。這一年，中國的食藥監系統真正進(jìn)入了科學(xué)監管的正軌。之后，一場(chǎng)疾風(fēng)驟雨、真刀真槍的改革席卷了整個(gè)醫藥行業(yè)，從幾百份改革文件的次第出爐，到臨床數據的斷腕自查，到激發(fā)新藥創(chuàng )新……

2016年3月，國務(wù)院辦公廳印發(fā)《關(guān)于開(kāi)展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)的意見(jiàn)》，要求制藥企業(yè)對仿制藥與原研藥在質(zhì)量和療效上的一致性進(jìn)行評估。

“只顧安全性、忽視有效性的時(shí)代終要過(guò)去了。”學(xué)者們感嘆。

如果說(shuō)臨床試驗自查核查、仿制藥一致性評價(jià)是為了避免有害或無(wú)效的藥品輕松上市，那么改變新藥定義、開(kāi)啟上市許可人制度、優(yōu)先審評則是為新藥進(jìn)入市場(chǎng)打開(kāi)大門(mén)。

2017年10月8日，國慶長(cháng)假最后一天，刷爆醫藥界朋友圈的不是人山人海的返程高峰圖，而是中辦、國辦聯(lián)合發(fā)布的《關(guān)于深化審評審批制度改革，鼓勵藥品醫療器械創(chuàng )新的意見(jiàn)》(簡(jiǎn)稱(chēng)《深改意見(jiàn)》)。

《深改意見(jiàn)》提出6部分36大項改革措施，包括：改臨床試驗機構資格認定為備案管理，逐步推進(jìn)倫理審查結果互認以提高倫理審查效率，改臨床試驗明示許可為默示許可，探索建立藥品專(zhuān)利鏈接制度，開(kāi)展藥品專(zhuān)利期限補償制度試點(diǎn)，完善和落實(shí)藥品數據保護制度，對臨床急需藥品附帶條件批準加快上市，促進(jìn)藥品仿制生產(chǎn)，落實(shí)上市許可持有人法律責任，加強藥品全生命周期管理，完善創(chuàng )新藥物使用政策，建立職業(yè)化檢查員隊伍，提升技術(shù)支撐能力等。

醫藥界人士在轉發(fā)這則重磅消息時(shí)，幾乎都贊譽(yù)不斷：“建國以來(lái)醫藥行業(yè)力度最大的改革政策”“里程碑事件”“歷史性變革”……我相信，這是他們多年之后由衷的欣喜和表?yè)P。

可以想見(jiàn)，在未來(lái)我們極力追英超美的道路上，新藥好藥不斷出現，也會(huì )有源源不斷此前上市的藥物跌下神壇——這是改革的必然，也是產(chǎn)業(yè)發(fā)展不可逾越的陣痛。

我想每一個(gè)人喊打這些藥物時(shí)，也應該理解并記住我國藥監的這段曲折歷程，知道這不是某一種藥物而是整個(gè)時(shí)代的沉珂。我們身處其中的每一個(gè)人都應該努力并共同改變這一切。